İntrauterin inflamasyon [İUİ), fetüsün akut veya kronik değişik etkenlere bağlı olarak, dolaylı veya doğrudan inflamatuar etkilere maruz kalmasıdır [1]. İnflamasyon, anneden, fetüsten veya her ikisinden kaynaklanabilir. İUİ’ye yol açan en önemli klinik tablo koryoamniyonittir. Koryoamniyonit, amniyokoryonik zarların inflamasyonu olarak tanımlanmaktadır. Koryoamniyonite yol açan en önemli etken enfeksiyonlardır. Ancak fetal hipoksi, amniyotik sıvıya mekonyum karışması ve amniyotik sıvının pH’sındaki değişiklikler gibi etkenler de koryoamniyonite sebep olabilmektedir [2]. Koryoamniyonitin anneden daha çok fetüs üzerine olumsuz etkileri vardır. İnflamasyondan etkilenmiş bebeklerde; preterm doğum, prematür erken membran rüptürü (pPROM), bronkopulmoner displazi (BPD), serebral palsi, periventriküler lökomalazi (PVL), sepsis gibi komplikasyonlar görülebilmektedir.
Koryoamniyonit, klasik olarak histolojik ve klinik olarak iki şekilde sınıflandırılır. Histolojik koryoamniyonit, membranlarda inflamasyon bulgularının (lökosit infiltrasyonu) olmasıdır [3]. Klinik koryoamniyonit ise lokal ve/veya sistemik inflamasyon belirtilerinin (ateş>37.5°C, uterus hassasiyeti, karın ağrısı, kötü kokulu vajinal akıntı, anne ve bebekte taşikardi, toplam lökosit sayısı>15000) olması olarak tanımlanmıştır [4]. Son zamanlarda koryoamniyonit tanımı inflamatuar belirteçlerdeki değişiklikler ile desteklenmeye başlamıştır [5].
İntrauterin enfeksiyonların klinik önemi 1930 lardan beri bilinmektedir. 1930’larda Kobak fetal bakteriyemi ile intraamniyotik enfeksiyon ve plasentit arasındaki ilişkiyi göstermiştir [6]. Daha sonra 1950’de Knox PROM’da, rüptür bölgesinin komşuluğunda histolojik olarak inflamasyon ve enfeksiyon bulgularının varlığını göstermiştir [7]. Hawkinson, 1966’da preterm doğum ve PROM’un servisit, vajinit gibi alt genital sistem enfeksiyonu olan hamilelerde daha sık olduğunu ve bu enfeksiyonların kontrol altına alınması ile PROM ve preterm doğumların önemli oranda azaldığını göstermiştir [8]. 1970’lerde Macvigar, klinik ve histolojik koryoamniyonitin amniyotik boşluğun mikroorganizmalar ile invazyonu veya intraamniyotik enfeksiyonların bir sonucu olduğunu yazmıştır [9]. 1988’de ise Romero, kommensal vajinal floranın veya asemptomatik ve semptomatik bakteriyel enfeksiyonların membranlar intakt olsa da fetal membranlardan geçip intraamniyotik enfeksiyona yol açabileceğini belirtmiştir [10].
Etiyoloji
Koryoamniyonitin en önemli sebebi enfeksiyonlardır. Genellikle bakteriler izole edilemese de uterin boşluğa asendan yol ile bakterilerin invazyonu en önemli bulaşma yolu olarak kabul edilmektedir [11]. Daha seyrek görülen hematojenik ve iatrojenik yollar ve doğrudan bulaşma da olabilir. Koryoamniyonitlerin çoğunda birden fazla enfeksiyon etkeni sorumludur. Amniyon sıvısı kültürü pozitif olan örneklerin %65’inde iki veya daha fazla enfeksiyon etkeni tespit edilmiştir [12,13]. Koryoamniyonit ile en sık ilişkili olan mikroorganizmalar, kadınların yaklaşık %70’nin genital sisteminde bulunabilen Ureaplasma spp. ve Mycoplasma spp. gibi düşük virülansa sahip bakterilerdir [14,15]. Ureaplasma, kültür pozitif vakaların %47’sinde, Mycoplasma ise %30’unda tespit edilmiştir [13,16]. Bu mikroorganizmaların koryoamniyonit ve fetal komplikasyon gelişimi üzerine olan etkileri başlarda tartışmalı olsa da, son dönemlerdeki klinik ve hayvan çalışmaları ile önemli oldukları gösterilmiştir [16]. En sık izole edildikleri hasta grubu prematüre doğum veya pPROM’lu annelerdir. Kadınların çoğunda alt genital sistemde (vajina, serviks) bulunsa da, preterm doğum veya PROM yoksa üst genital sistemde (uterus, fallop tüpleri) bulunma sıklığı %5’in altındadır [17,18]. Koryoamniyonitli kadınlarda üretilen diğer mikroorganizmalar; anaeroplar %25-30 (Gardneralla vajinalis, Bacteroides spp) ve aeroplar %8-15 (grup B streptokok, E. coli) olarak sıralanabilir [13]. Bu mikroorganizmalar genellikle vajinal veya enterik floranın bir parçasıdırlar. Aerobik mikroorganizmaların oluşturduğu vajinitte asendan koryoamniyonit, PROM ve preterm doğum riski daha fazladır [19]. Asendan yola göre daha seyrek olsa da bakteriler hematojen yol ile yayılarak koryoamniyonite sebep olabilir. Özellikle Listeria monositogenes hematojen yol ile plasenta ve fetüse bulaşmaktadır [20].
Epidemiyoloji
Koryoamniyonit, batı dünyası da dahil olmak üzere tüm dünyada önemli bir sağlık problemidir. A.B.D.’deki tüm doğumların %1-4’ünde koryoamniyonit tespit edilmektedir [12]. Ancak koryoamniyonit sıklığı, teşhis yöntemlerine, risk faktörlerine ve gestasyon yaşına göre ciddi farklılıklar göstermektedir [21]. Klinik veya histolojik koryoamniyonit sıklığı PROM veya spontan eylem ile olan tüm preterm doğumlarda %40-70 arası değişirken [22], term doğumlarda %1-13 arası değişmektedir [23]. Batı ülkelerinde ilerlemeyen doğum eylemi sebebi ile yapılan sezaryen doğumların %12’sinde klinik koryoamniyonit saptanmıştır [24]. Yapılan çalışmalar sayesinde koryoamniyonit için birçok risk faktörü belirlenmiştir (Tablo1). İntrauterin enfeksiyon ve inflamasyon genellikle belirti vermeden seyrettiği için sebebi belli olmayan serebral palside etiyolojide suçlanan en önemli etkendir. Grether ve arkadaşlarının yaptığı toplum tabanlı bir çalışmada, doğumda annede ateş olması veya klinik/histolojik koryoamniyonit varlığı sağlıklı bebeklerde %2.9 iken, serebral palsili çocuklarda %14.4 olarak tespit edilmiştir. Serebral palsili çocukların ise %21.7’sinde etiyolojik bir sebep tespit edilememiştir [25].
Patofizyoloji
İnflamasyonun erken döneminde amniyokoryonik zarlarda nötrofil birikimi belirgindir. İnflamasyona yol açan etken devam ediyorsa T hücreleri, makrofajlar ve dentritik hücrelerin sayısı artmaya başlar. İnflamasyon, makrofajlar ile birlikte amniyokoryona bitişik olan desiduaya yayılır [26]. Enfeksiyonun devam etmesi sonucunda inflamatuar reaksiyonların şiddetine göre klinik koryoamniyonit tablosu veya prostaglandin salınımında artış ile giden lokal inflamasyon ortaya çıkar. Prostaglandin salınımında artış, serviksin incelmesine ve açılmasına, membran hasarına ve preterm doğumlara yol açabilir.
İntraamniyotik enfeksiyon, fetüste doğrudan enfeksiyona veya sepsise yol açabileceği gibi, enfeksiyon olmadan sitokinler aracılığı ile beyinde ak madde hasarı veya diğer organların gelişimlerinde anormalliklere yol açabilir [27]. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki, enfeksiyonların fetüsü etkilemesi için plasentadan geçiş şart değildir. Gram negatif organizmalar LPS (endotoksin) açığa çıkararak gebe hayvanlarda sistemik inflamasyonu tetikler. LPS’ler IL–1 ve TNF-α salınımını, ayrıca karaciğerden akut faz proteinlerinin salınımını uyarır [28]. Aynı zamanda LPS’ler plasentadan IL–1 ve IL–6 üretimini uyararak fetüse ulaşmadan plasentada inflamasyona yol açarlar. Bu inflamatuar cevap sonucunda IL–1, IL–6, TNF-α gibi primer inflamatuar aracıların yanı sıra uterin kasılmaları uyarabilen ve plasental kan akımını değiştirebilen prostaglandin E2 (PGE2) gibi aracılar açığa çıkar. Bu bulgular enfeksiyonların -özellikle gram negatif aerob enfeksiyonların -sistemik maternal inflamatuar cevap ve fetal-plasental ünitede inflamasyonu içeren olaylar kaskadını başlatarak anormal gebelik sonuçlarına yol açabileceğini göstermektedir [29](şekil 1).
Koryoamniyonit gelişiminde ve ortaya çıkacak problemlerde (preterm doğum, BPD, serebral palsi) etiyolojik ajanın yanısıra, hem annenin hem de fetüsün immün sistemi ve immün düzenleyici genlerindeki polimorfizmler önemlidir [30]. Sitokinler ile ilgili polimorfizmlerin pre ve perinatal beyin hasarını etkilediğine yönelik gün geçtikçe daha çok delil elde edilmektedir [31]. Bu polimorfizmler, proinflamatuar veya antiinflamatuar sitokinlerin salınımını etkileyen genetik farklılıklardır. Örneğin TNF-α geninin promotor bölgesinde (-308) pozisyonundaki polimorfizmin preterm doğum ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Preterm bebeklerle yapılan bir çalışmada aynı polimorfizme sahip bebeklerde ciddi intraventriküler kanama sıklığının daha yüksek olduğu ve serebral palsi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Serebral palsi ile olan bu ilişkinin özellikle 32 haftanın altında doğan hemiplejili ve quadriplejili bebeklerde daha belirgin olduğu gözlenmiştir [32]. IL-6 geninin promotor bölgesi (-174)’ncü pozisyondaki polimorfizmin yenidoğanlarda monositlerin LPS ile aktifleşmesini kolaylaştırdığı gözlenmiş ve bu polimorfizmi olan 32 haftanın altında doğan prematürelerde periventriküler kanama riskinin arttığı ve kraniyal ultrasonografide ak madde hasarının daha fazla olduğu saptanmıştır [33]. IL-6 sentezini artıran başka bir polimorfizmde ise kraniyal ultrasonografilerde farklılık yokken, polimorfizmi olan bebeklerin bilişsel gelişimlerinin daha kötü olduğu gözlemlenmiştir [34]. Bu olumsuz etkilerin tersine antiinflamatuar bir sitokin olan IL-10’nun sentezini artıran bir polimorfizmin pretermlerde ak madde hasarı riskini belirgin şekilde azalttığı tespit edilmiştir [35].
İntrauterin inflamasyonun fetüs üzerine etkileri
Koryoamniyonitlerin önemli bir bölümü antenatal dönemde belirti vermez. Ancak ciddi vakalarda ateş, lökositoz, artmış CRP düzeyi gibi sistemik veya vajinal akıntı, uterus hassasiyeti gibi lokal belirtiler ortaya çıkabilmektedir. Koryoamniyonitte, fetal inflamasyon bulgularının olması (funizit, artmış kord IL-6 seviyesi), inflamasyonun fetüs açısından daha ciddi bir seviyede olduğunu göstermektedir [5]. Koryoamniyonit ve ortaya çıkan inflamasyona, ilerleyen süreçte fetüsün verdiği tepki fetal inflamatuar cevap sendromu (FİCS) olarak isimlendirilir [36]. FİCS genellikle subklinik olarak seyreden, fetüste proinflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açan immün sistem aktivasyonu ile karakterize bir durumdur [37]. Esas olarak kordosentezle alınan örneklerde fetal venöz plazma IL–6 seviyelerinin 11pg/ml’nin üzerine yükselmesi olarak tanımlanmıştır. Yakın zamanda yüksek IL–6 seviyeleri ile funizit arasında yüksek derecede anlamlı ilişki olduğunun tespit edilmiş olmasından dolayı, FİCS’in tanımı yüksek IL–6 seviyeleri ve/veya funizit varlığını içerecek şekilde genişletilmiştir [38]. FİCS preterm eylemdeki veya PROM’lu kadınların bir kısmında mevcuttur. FİCS’in tokolize cevapsızlıkla ve multisistem tutulumuna ek olarak PVL, serebral palsi, fetal sepsis, fetal kardiyak disfonksiyon, hipotiroidi, prematüre retinopatisi (ROP) ve BPD gibi fetal-neonatal morbiditelerle ilişkili olduğu gösterilmiştir [39].
Prematür membran rüptürü (PROM) ve preterm doğum
PROM, doğum eylemi başlamadan membranların yırtılması olarak tanımlanmaktadır. Bu durum 37. gebelik haftasından sonra gerçekleşirse “term PROM”, bundan önce gerçekleşirse “preterm PROM (pPROM)” olarak isimlendirilir. İlerleyici membran zayıflamasının fizyolojik bir sonucu olan term PROM, termdeki hastaların %8’inde görülür ve çoğu zaman spontan doğum eylemi ve doğum ile sonuçlanır. En önemli komplikasyonları intrauterin enfeksiyon ve umbilikal kord basısıdır. Preterm doğumların yaklaşık 1/3’ünde PROM mevcuttur [40]. pPROM birlikte etki eden çok çeşitli patolojik mekanizmalardan kaynaklanabilir. İntraamniotik enfeksiyonun pPROM’la, özellikle de pPROM 30. gestasyon haftasından önce gerçekleşiyorsa sıklıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir [41]. pPROM hastalarının %13-60’ında intraamniyotik enfeksiyon bulguları mevcuttur.
Antenatal bakımdaki ciddi ilerlemelere rağmen, preterm doğum halen tüm dünyada önemli bir sağlık problemidir. Batı ülkelerinde preterm doğum oranı tüm canlı doğumların %5-13’ünü oluşturur [42]. Preterm doğumlar klinik prezentasyonuna göre genellikle spontan preterm doğumlar (%50), pPROM (%30) ve iyatrojenik maternal ya da fetal komplikasyonlar nedeniyle tıbbi olarak endike preterm doğumlar (%20) şeklinde sınıflandırılır [40]. Çocuklardaki uzun dönem nörolojik hasarların yarısından preterm doğumlar sorumludur [43]. Doğumu başlatan fizyolojik mekanizmalar tam olarak bilinmese de amniyotik boşluğun enfeksiyonu hem term hem de preterm doğum ile ilişkili önemli bir faktördür [44,45]. Bakteriyel vajinoz, asemptomatik bile olsa preterm doğumun güçlü bir prediktörüdür ve sistemik maternal inflamatuar cevap ile ilişkili bulunmuştur [46]. Koryoamniyonitli bebeklerin yarıdan fazlası 28 haftanın altında doğmaktadır ve büyük kısmı klinik olarak belirti vermez [47]. Bu hastaların çoğunda tanı, doğumdan sonra amniyon sıvı kültürü veya histolojik inceleme ile konulur [48]. Otuz haftanın altında doğan bebeklerin, amniyon sıvısında proinflamatuar sitokin düzeyi daha yüksek saptanmıştır [49]. Özellikle amniyon sıvısında IL-6’nın ikinci trimesterde yüksek tespit edilmesinin preterm doğum için önemli bir belirteç olduğu gösterilmiştir [50].
Merkezi sinir sistemi (MSS)
Antenatal ve perinatal dönemde beynin, inflamatuar aracılıklı olaylar için önemli bir hedef olduğu açık bir şekilde anlaşılmıştır. Değişik gestasyon haftalarında beyin gelişiminin farklı safhalarındaki etkilenmeler hayat boyu etkili olabilecek problemlere yol açabilir. Perinatal beyin hasarı; gelişme geriliği, mental retardasyon, serebral palsi, davranış sorunları gibi nörolojik problemlerin en önemli sebeplerindendir [51]. Geçmişte, PVL ve hemorajik parankimal infarkt gibi lezyonların sadece hipoksik-iskemik olaylara bağlı olarak geliştiği düşünülmekteydi. Ancak serebral kan akımı 5-10 ml/100gr/dakikaya kadar düşen bebeklerde dahi normal nörolojik gelişimin olduğunun görülmesi başka faktörlerinde etkili olabileceğini düşündürmüştür [52]. Antenatal enfeksiyon, inflamasyon ve fetal inflamatuar cevap ile ilgili klinik ve hayvan çalışmaları sayesinde günümüzde fetal inflamasyon ve beyin hasarı veya anormal beyin gelişimi arasında ilişki olduğu konusunda şüphe kalmamıştır [53-55].
Ayrıca koryoamniyonit, yenidoğanın immatür beyninde hipoksik-iskemik hasara yatkınlığı artıran önemli bir etkendir [56]. Epidemiyolojik çalışmalar, antenatal inflamasyon ve hipoksik-iskemik olaya maruz kalan term bebeklerin, sadece hipoksik olay yaşayanlara göre serebral palsi riskinde belirgin bir artış olduğunu göstermiştir (OR 78; 95% CI 4.8–406) [57]. Yoon ve arkadaşlarının 123 preterm bebekte yaptığı bir kohort çalışmasında, intraamniyotik inflamasyon veya FİCS bulgularının olmasının serebral palsi gelişmesi için güçlü ve bağımsız risk faktörleri olduğu saptanmıştır. Antenatal inflamasyon ve sitokin düzeyleri ile ilgili yapılan bir başka çalışmada amniyotik sıvıda artmış IL-6 düzeylerinin ak madde hasarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [58].
Otuziki haftanın altında doğan prematüre bebeklerde en sık görülen beyin hasarı yaygın veya fokal ak madde hasarı veya PVL’dir [59]. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çalışmaları çok düşük doğum ağırlıklı preterm bebeklerin %21’nde ak madde hasarı olduğunu göstermiştir [60]. Klinik çalışmalar antenatal dönemde inflamasyona maruz kalan bebeklerde PVL ve serebral palsi gelişme riskinin belirgin derecede arttığını göstermiştir [61]. Otuz haftanın altında doğan pretermlerin postnatal ilk hafta içinde beyin MRG’lerinin incelendiği bir çalışmada, bebeklerin yarısından fazlasında beyin anormallikleri saptanmış, bu anormalliklerin çoğunun eski lezyonlar olduğu ve kord kanından bakılan proinflamatuar sitokin düzeylerinin beyin hasarı tespit edilen bebeklerde daha yüksek olduğu tespit edilmiştir [62]. İUİ’ye bağlı beyin hasarının oluşumuna dair patofizyolojik mekanizmalar halen tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Ancak son bulgular annedeki veya fetüsteki sistemik immün cevaptan daha çok fetüs beynindeki lokal inflamasyonun daha etkili olduğunu göstermektedir.
Literatürde annede oluşan inflamasyon ve üretilen sitokinlerin fetüse geçişi konusundaki bilgiler çelişkilidir. Bazı çalışmalarda annedeki inflamasyon sonrası fetüs beyninde IL-1β, TNF-α ve IL-6 düzeylerinin yükseldiğini bildirilirken [63,64] bazı çalışmalarda ise TNF-α ve IL-1β’nin anneden fetüse geçmediği, IL-6’nın ise az miktarda geçebildiği bildirilmiştir [65]. Ancak hayvan deneylerinde anneye LPS enjeksiyonu sonrasında fetüs beyninde artmış proinflamatuar sitokin mRNA düzeylerinin tespit edilmesi, bu sitokinlerin beyin dokusu içinde üretildiğini; lokal inflamasyonun, sistemik inflamasyonun devamı şeklinde ortaya çıktığını ve inflamasyona bağlı beyin hasarı gelişiminde lokal inflamasyonun asıl önemli faktör olduğunu kanıtlamıştır [66,67]. İnflamasyonun beyin dokusuna nasıl iletildiğine dair mekanizmalar halen tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Deneysel çalışmalar inflamasyona bağlı aşırı üretilen sitokinlerin oligodendrosit ve onların öncülleri üzerine toksik etkileri olduğunu göstermiştir [68]. İnflamatuar sitokinler; glutamat, nitrik oksit (NO), oksijen radikalleri gibi toksik ürünlerin salınımına yol açarak hücre ölümüne neden olmaktadırlar [69,70]. Ayrıca intrauterin inflamasyon, astrositlerin uyarılmasına ve myelin ile ilişkili genlerin downregülasyonuna neden olmaktadır [71]. İUİ’nin araştırıldığı hayvan deneylerinde, inflamasyonun ak maddede mikroglia aktivasyonuna, astrositlerin zarar görmesine ve oligodendrositlerin azalmasına yol açtığı, beyin yapısında ise subkortikal ak madde, striatum, hipokampüs gibi subkortikal bölgelerde nöronal hasara yol açtığı gösterilmiştir [72]. Ayrıca IL-1, TNF-α ve IL-6’nın nöronal kültürlerde dentrit sayısı ve uzunluğunu azalttığı tespit edilmiştir [73].
Son dönemlerde ortaya konan bilgiler, doğal bağışıklığın ve toll-like reseptörlerin (TLR), MSS’deki immün reaksiyonların önemli bir bileşeni olduğunu göstermiştir. Doğal bağışıklık ve TLR’ler beynin değişik patojen ve antijenlere karşı savunmasındaki en önemli sistemdir. Günümüzde insanda 11 farklı TLR tanımlanmıştır. Her TLR bakteriyel ve fungal patojenlerin genel yapısal özellik gösteren spesifik bir parçasını tanır. İmmün sistemin bir uzantısı olan mikroglia çeşitli tiplerde TLR (TLR1-9) üretebilir [74]. Astrositlerde de daha düşük düzeyde TLR tespit edilmiştir. Özellikle TLR4, LPS’nin mikroglia tarafından tanınması ve algılanması açısından önemlidir [75]. TLR4 ile LPS’nin bağlanması mitojenle aktive olmuş protein kinazların (ERK1/2, p38, JNK, NF-ƙB) ve transkripsiyon faktörlerinin (IRF-5, AP-1) uyarılmasını sağlayarak proinflamatuar sitokin salınımını artırır. Ayrıca farklı bir yol üzerinden tip 1 interferonların (IFN-α, IFN-β) üretimini artırır [76]. Proinflamatuar sitokinlerin üretiminin artmasında nükleer faktör-kappa (NF-ƙB) yolağının aktiflenmesi önemlidir [77]. Peptidoglikan ile aktiflenen TLR1 ve TLR2’nin ilk trimester trofoblastlarında apopitoza yol açtığı ve TLR6’nın ise NF-ƙB aktivasyonu ile trofoblastlardan IL-8 ve IL-6 salınımına yol açtığı gösterilmiştir [78].
Sitokinlerin, MSS’de değişik hücre grupları üzerine olan bu olumsuz etkilerine rağmen aynı zamanda normal beyin gelişimi, rejenerasyonu ve fonksiyonları için gerekli olduğu gösterilmiştir. Proinflamatuar (IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α, IFN-γ) veya antiinflamatuar (IL-4, IL-10) sitokin reseptörleri beyinde birçok hücrede bulunur ve beynin gelişimi ve fonksiyonunda çok önemli görevleri vardır. IL-1β, astrositler, mikroglia, oligodendrosit öncülleri ve farklılaşmış oligodendrositler tarafından salgılandığında diğer sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin salgılanmasını uyarır ve inflamatuar olayları başlatır [79]. TNF-α’nın inflamatuar ve nörotoksik etkileri olduğu bilinir ama aynı zamanda beyin gelişimi ve fonksiyonunda da önemli görevleri vardır. TNF-α, embriyonik dönemde beyinde fazla miktarda üretilir. TNF-α’nın primer astrositler üzerine proliferasyonu arttırıcı nöronlar üzerinde ise büyümeyi hızlandırıcı etkisi vardır [80]. Fetüste, TNF-α ve IL-1β kortikal plağın gelişme safhasında yoğun sinaptogenezde glial hücreler tarafından normal gelişim için salgılanır [81]. Ayrıca kemirgenlerde IL-1β ve TNF-α’nın astrositlerden nöronal büyüme faktörü (NGF) salınımını artırarak nöron gelişimini desteklediği gösterilmiştir [82]. NGF’nin, perinatal dönemde nöroprotektif ve oligodendrosit gelişimine yardımcı etkileri vardır [83].
Akciğerler
İntrauterin enfeksiyon veya inflamasyon akciğerleri doğrudan etkileyebileceği gibi, preterm doğuma neden olarak dolaylı olarak akciğer gelişimini bozabilmektedir. Birçok postnatal faktörün (mekanik ventilasyon, yüksek oksijen, erken enfeksiyon) akciğerlerde inflamasyona neden olduğu bilinmektedir [84]. Ancak bu inflamasyonun prematüre bebeklerin bir kısmında prenatal dönemde başladığı gösterilmiştir. Watterberg ve arkadaşları koryoamniyonitin, preterm bebeklerin postnatal trakeal aspiratlarından alınan örneklerdeki yüksek IL-1β düzeyi ile ilişkili olduğunu tespit etmişlerdir [85]. Bu çalışmada, hem koryoamniyonit hem de trakeal aspiratta inflamasyon bulgularının olması BPD gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Amniyosentez yapılan 69 preterm bebekte yapılan bir çalışmada, amniyotik sıvıda yüksek IL-6, TNF-α, IL-1β ve IL-8 düzeylerinin BPD gelişimi ile ilişkili olduğu saptanmıştır [86]. BPD ile ilişkili bulunan bu inflamatuar sitokinler doku hasarı, hava yolu hücrelerinde apopitoz, mikrovasküler geçirgenlikte artış ve havayollarına lökosit göçüne neden olarak inflamasyonu şiddetlendirmektedirler [87]. İnflamasyona bağlı olarak ortaya çıkan doku hasarı ve iyileştirme mekanizmaları uzun dönemde fibrozise yol açarak BPD patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Bununla beraber prenatal inflamasyonun akciğer maturasyonunu hızlandırıcı etkisi vardır. İntraamniyotik IL-1 uygulanan tavşanlarda, anormal akciğer gelişiminin yanında surfaktan protein A sentezinin arttığı saptanmıştır [88]. Jobe ve arkadaşlarının koyunlarda yaptığı bir çalışmada intraamniyotik uygulanan LPS’nin steroidden bağımsız olarak akciğer maturasyonunda ve surfaktan sentezinde artışa yol açtığı gösterilmiştir [89]. Daha sonra yapılan çalışmalarda, akciğer inflamasyonu ve maturasyonuna yol açan en önemli aracı molekülün IL-1 olduğunu saptamışlardır [90]. Bu bulguların yansıması olarak klinik çalışmalarda histolojik koryoamniyonit, yüksek kan IL-6 düzeyi, bakteriyel kolonizasyon ve PROM’un, respiratuar distress sendromu (RDS) gelişimini azalttığı gösterilmiştir [85,91]. Ancak prenatal inflamasyonun erken dönemde akciğer gelişimi üzerine olan olumlu etkilerine rağmen, uzun dönemde BPD ve astım gelişme riski anlamlı derecede artmıştır.
Diğer organlar
İntrauterin inflamasyonun birçok organ sistemi üzerine hem gelişimleri hem de postnatal komplikasyonlar açısından olumsuz etkileri olduğu gösterilmiştir. ROP, prematüre bebeklerde disorganize retinal damar gelişimi ile karakterize bir hastalıktır. Hafif görme kusurlarından körlüğe kadar değişebilen problemlere yol açabilir. Patofizyolojisinde oksijen toksisitesi ve rölatif hipoksi rol oynasa da, son dönemde yapılan bir çalışmada koryoamniyonitin şiddetli ROP ile pozitif korele olduğu saptanmıştır [92]. Geçici prematüre hipotiroksinemisi, prematüre bebeklerde en sık rastlanan tiroid fonksiyon bozukluğudur. De Felice ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada histolojik koryoamniyonitin geçici prematüre hipotiroksinemisi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir [93]. Bunların dışında antenatal inflamasyonun deri, kardiyovasküler sistem, karaciğer, timüs, adrenal bez gibi çok çeşitli organlar üzerine olumsuz etkileri olabileceği saptanmıştır.
Çıkar Çakışması ve Finansman Beyanı
Bu çalışmada çıkar çakışması ve finansman destek alındığı beyan edilmemiştir.
Kaynaklar
1. Menon R, Taylor RN, Fortunato SJ. Chorioamnionitis -a complex pathophysiologic syndrome. Placenta 2010;31(2):113-20.
2. Hillier SL, Martius J, Krohn M, Kiviat N, Holmes KK, Eschenbach DA. A casecontrol study of chorioamnionic infection and histologic chorioamnionitis in prematurity. N Engl J Med 1988;319(15):972–80.
3. Pankuch GA, Appelbaum PC, Lorenz RP, Botti JJ, Schachter J, Naeye RL. Placental microbiology and histology and the pathogenesis of chorioamnionitis. Obstet Gynecol 1984;64(6):802–6.
4. Smulian JC, Shen-Schwarz S, Vintzileos AM, Lake MF, Ananth CV. Clinical chorioamnionitis and histologic placental inflammation. Obstet Gynecol 1999;94(6):1000–5.
5. Dollner H, Vatten L, Halgunset J, Rahimipoor S, Austgulen R. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of pro-inflammatory cytokines and cytokine inhibitors. Br J Obstet Gynaecol 2002;109(5):534–9.
6. Kobak AJ. Fetal bacteremia: a contribution to the mechanism of intrauterine infection and to the pathogenesis of placentitis. Am J Obstet Gynecol 1930;19(3):299–316.
7. Knox IC, Hoerner JK. Role of infection in premature rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol 1950;59(1):190-4.
8. Hawkinson JA, Schulman H. Prematurity associated with cervicitis and vaginitis during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1966;94(7):898–902.
9. MacVicar J. Chorioamnionitis. Clin Obstet Gynecol 1970;13(2):272–90.
10. Romero R, Mazor M,Wu YK, Sirtori M, Oyarzun E, Mitchell MD, et al. Infection in the pathogenesis of preterm labor. Semin Perinatol 1988;12(4):262–79.
11. Gantert M, Been JV, Gavilanes AW, Garnier Y, Zimmermann LJ, Kramer BW. Chorioamnionitis: A multiorgan disease of the fetus? J Perinatol 2010;30(Suppl1):21-30.
12. Gibbs RS, Duff P. Progress in pathogenesis and management of clinical intra-amniotic infection. Am J Obstet Gynecol 1991;164(5):1317-26.
13. Sperling RS, Newton E, Gibbs RS. Intraamniotic infection in low-birth-weight infants. J Infect Dis 1988;157(1):113-7.
14. Eschenbach DA. Ureaplasma urealyticum and premature birth. Clin Infect Dis 1993;17(Suppl.1):100-6.
15.Faye-Petersen OM. The placenta in preterm birth. J Clin Pathol 2008;61(12):1261-75.
16. Waites KB, Katz B, Schelonka RL. Mycoplasmas and ureaplasmas as neonatal pathogens. Clin Microbiol Rev 2005;18(4):757–89.
17. Yoon BH, Romero R, Park JS, Chang JW, Kim YA, Kim JC, et al. Microbial invasion of the amniotic cavity with Ureaplasma urealyticum is associated with a robust host response in fetal, amniotic, and maternal compartments. Am J Obstet Gynecol 1998;179(5):1254–60.
18. Witt A, Berger A, Gruber CJ, Petricevic L, Apfalter P, Worda C, et al. Increased intrauterine frequency of Ureaplasma urealyticum in women with preterm labor and preterm premature rupture of the membranes and subsequent cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(5):1663–9.
19. Donders GG, Vereecken A, Bosmans E, Dekeersmaecker A, Salembier G, Spitz B. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis. BJOG 2002;109(1):34–43.
20. Silver HM. Listeriosis during pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1998;53(12):737–40.
21. Soper DE, Mayhall CG, Dalton HP. Risk factors for intraamniotic infection: a prospective epidemiologic study. Am J Obstet Gynecol 1989;161(3):562-6.
22. Yoon BH, Romero R, Moon JB, Shim SS, Kim M, Kim G, et al. Clinical significance of intra-amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol 2001;185(5):1130–6.
23. Seong HS, Lee SE, Kang JH, Romero R, Yoon BH. The frequency of microbial invasion of the amniotic cavity and histologic chorioamnionitis in women at term with intact membranes in the presence or absence of labor. Am J Obstet Gynecol 2008; 199(4):375e1–5.
24. Rouse DJ, Landon M, Leveno KJ, Leindecker S, Varner MW, Caritis SN, et al. The Maternal-Fetal Medicine Units cesarean registry: chorioamnionitis at term and its duration-relationship to outcomes. Am J Obstet Gynecol 2004;191(1):211-6.
25. Grether JK, Nelson KB. Maternal infection and cerebral palsy in infants of normal birth weight. JAMA 1997;278(3):207-11.
26. Hunt JS, Fishback JL. Amniochorion: immunologic aspects – a review. Am J Reprod Immunol 1989;21(3-4):114–8.
27. Tita AT, Andrews WW. Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis. Clin Perinatol 2010;37(2):339-54.
28. Abbas KA, Lichtman AH, Pillai. Cellular and molecular immunology. Philedelphia: Saunders; 2007. p. 267-302.
29. Offenbacher S. Maternal periodontal infections, prematurity, and growth restriction. Clin Obstet Gynecol. 2004 Dec;47(4):808–21.
30. Holst D, Garnier Y. Preterm birth and inflammation-The role of genetic polymorphisms. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;141(1):3-9.
31. Baier RJ. Genetics of perinatal brain injury in the preterm infant. Front Biosci 2006;11:1371–87.
32. Gibson CS, MacLennan AH, Goldwater PN, Haan EA, Priest K, Dekker GA. The association between inherited cytokine polymorphisms and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 2006;194(3):674–80.
33. Harding DR, Dhamrait S, Whitelaw A, Humphries SE, Marlow N, Montgomery HE. Does interleukin-6 genotype influence cerebral injury or developmental progress after preterm birth? Pediatrics 2004;114(4):941–7.
34. Harding D, Brull D, Humphries SE, Whitelaw A, Montgomery H, Marlow N. Variation in the interleukin-6 gene is associated with impaired cognitive development in children born prematurely: a preliminary study. Pediatr Res 2005;58(1):117–20.
35. Dördelmann M, Kerk J, Dressler F, Brinkhaus MJ, Bartels DB, Dammann CE, et al. Interleukin-10 high producer allele and ultrasound-defined periventricular white matter abnormalities in preterm infants: a preliminary study. Neuropediatrics 2006;37(3):130–6.
36. Gotsch F, Romero R, Kusanovic JP, Mazaki-Tovi S, Pineles BL, Erez O et al. The fetal inflammatory response syndrome. Clin Obstet Gynecol 2007;50(3):652-83.
37. Gomez R, Romero R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Berry SM. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998;179(1):194–202.
38. Pacora P, Chaiworapongsa T, Maymon E, Kim YM, Gomez R, Yoon BH, et al. Funisitis and chorionic vasculitis: the histological counterpart of the fetal inflammatory response syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;11(1):18–25.
39. Cornette L. Fetal and neonatal inflammatory response and adverse outcome. Semin Fetal Neonatal Med. 2004;9(6):459-70.
40. Hollier LM. Preventing preterm birth: what works, what doesn’t. Obstet Gynecol Surv 2005;60(2):124–31.
41. Yoon BH, Romero R, Park JS, Kim CJ, Kim SH, Choi JH, et al. Fetal exposure to an intra-amniotic inflammation and the development of cerebral palsy at the age of three years. Am J Obstet Gynecol 2000;182(3):675-81.
42. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008;371(9606):75-84.
43. ACOG Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. ACOG practice bulletin. Management of preterm labor. Int JGynaecol Obstet 2003;82(1):127–35.
44. Romero R, Mazor M. Infection and preterm labor. Clin Obstet Gynecol 1988;31(3):553–84.
45. Romero R, Nores J, Mazor M, Sepulveda W, Oyarzun E, Parra M, et al. Microbial invasion of the amniotic cavity during term labor. Prevalence and clinical significance. J Reprod Med 1993;38(7):543–8.
46. Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, Iams J, Meis P, Moawad A, et al. The Preterm Prediction Study: association of second-trimester genitourinary chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000;183(3):662-8.
47. Lahra MM, Beeby PJ, Jeffery HE. Intrauterine inflammation, neonatal sepsis, and chronic lung disease: a 13-year hospital cohort study. Pediatrics 2009;123(5):1314-9.
48. Faye-Petersen OM. The placenta in preterm birth. J Clin Pathol 2008;61(12):1261-75.
49. Berry SM, Romero R, Gomez R, Puder KS, Ghezzi F, Cotton DB, et al. Premature parturition is characterized by in utero activation of the fetal immune system. Am J Obstet Gynecol 1995;173(4):1315-20.
50. Wenstrom KD, Andrews WW, Hauth JC, Goldenberg RL, DuBard MB, Cliver SP. Elevated second-trimester amniotic fluid interleukin-6 levels predict preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 1998;178(3):546–50.
51. Wood NS, Costeloe K, Gibson AT, Hennessy EM, Marlow N, Wilkinson AR. The EPICure study: associations and antecedents of neurological and developmental disability at 30 months of age following extremely preterm birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90(2):134–40.
52. Edwards AD, Wyatt JS, Richardson C, Delpy DT, Cope M, Reynolds EO. Cotside measurement of cerebral blood flow in ill newborn infants by near infrared spectroscopy. Lancet 1988;2(8614):770–1.
53. Wu YW, Colford Jr JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: a meta-analysis. JAMA 2000;284(11):1417-24.
54. Wu YW, Escobar GJ, Grether JK, Croen LA, Greene JD, Newman TB. Chorioamnionitis and cerebral palsy in term and near-term infants. JAMA 2003;290(20):2677-84.
55.Cai Z, Pan ZL, Pang Y, Evans OB, Rhodes PG. Cytokine induction in fetal rat brains and brain injury in neonatal rats after maternal lipopolysaccharide administration. Pediatric Res 2000;47(1):64–72.
56. Sarkar S, Kaplan C, Wiswell TE, Spitzer AR. Histological chorioamnionitis and the risk of early intraventricular hemorrhage in infants born < or = 28 weeks gestation. J Perinatol 2005;25(12):749-52.
57. Nelson KB & Grether JK. Potentially asphyxiating conditions and spastic cerebral palsy in infants of normal birth weight. Am J Obstet Gynecol 1998;179(2):507–13.
58. Martinez E, Figueroa R, Garry D, Visintainer P, Patel K, Verma U, et al. Elevated amniotic fluid interleukin-6 as a predictor of neonatal periventricular leukomalacia and intraventricular hemorrhage. J Mat Fetal Invest 1998;8(3):101–7.
59. Berger R, Garnier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. Brain Res Rev 1999;30(2):107-34.
60. Woodward LJ, Anderson PJ, Austin NC, Howard K, Inder TE. Neonatal MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants. N Engl J Med 2006;355(7):685-94.
61. Wu YW, Colford Jr JM. Chorioamnionitis as a risk factor for cerebral palsy: a meta-analysis. JAMA 2000;284(11):1417-24.
62. Duggan PJ, Maalouf EF, Watts TL, Sullivan MH, Counsell SJ, Allsop J, et al. Intrauterine T-cell activation and increased proinflammatory cytokine concentrations in preterm infants with cerebral lesions. Lancet 2001;358(9294):1699–1700.
63. Beloosesky R, Gayle DA, Amidi F, Nunez SE, Babu J, Desai M, et al. N-Acetyl-cysteine suppresses amniotic fluid and placenta inflammatory cytokine responses to lipopolysaccharide in rats. Am J Obstet Gynecol 2006;194(1);268–73.
64. Gayle DA, Beloosesky R, Desai M, Amidi F, Nunez SE, Ross MG. Maternal LPS induces cytokines in the amniotic fluid and corticotropin releasing hormone in the fetal rat brain. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286(6):1024–9.
65. Aaltonen R, Heikkinen T, Hakala K, Laine K, Alanen A. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta. Obstet Gynecol 2005;106(4):802–7.
66. Cai Z, Pan ZL, Pang Y, Evans OB, Rhodes PG. Cytokine induction in fetal rat brains and brain injury in neonatal rats after maternal lipopolysaccharide administration. Pediatric Res 2000;47(1):64–72.
67. Liverman CS, Kaftan HA, Cui L, Hersperger SG, Taboada E, Klein RM et al. Altered expression of pro-inflammatory and developmental genes in the fetal brain in a mouse model of maternal infection. Neurosci Lett 2006;399(3):220–5.
68. Feldhaus B, Dietzel ID, Heumann R, Berger R. Effects of interferon-gamma and
tumor necrosis factor-alpha on survival and differentiation of oligodendrocyte
progenitors. J Soc Gynecol Investig 2004;11(2):89-96.
69. Shen Y, Yu HM, Yuan TM, Gu WZ, Wu YD. Intrauterine infection induced oligodendrocyte injury and inducible nitric oxide synthase expression in developing rat brain. J Perinat Med 2007;35(3):203–9.
70. Jensen A, Garnier Y, Middelanis J, Berger R. Perinatal brain damage-from pathophysiology to prevention. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;110(suppl.1):70–9.
71. Yu HM, Yuan TM, Gu WZ, Li JP. Expression of glial fibrillary acidic protein in developing rat brain after intrauterine infection. Neuropathology 2004;24(2):136–43.
72. Mallard C, Welin AK, Peebles D, Hagberg H, Kjellmer I. White matter injury following systemic endotoxemia or asphyxia in the fetal sheep. Neurochem Res 2003;28(2):215–23.
73. Gilmore JH, Fredrik JL, Vadlamudi S, Lauder JM. Prenatal infection and risk for schizophrenia: IL-1beta, IL-6, and TNFalpha inhibit cortical neuron dendrite development. Neuropsychopharmacology 2004;29(7):1221–9.
74. Bsibsi M, Ravid R, Gveric D, van Noort JM. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 2002;61(11):1013–21.
75. Kopp E, Medzhitov R. Recognition of microbial infection by Toll-like receptors. Curr Opin Immunol 2003;15(4):396–401.
76. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006;124(4):783-801.
77. Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001;2(8):675–80.
78. Abrahams VM, Aldo PB, Murphy SP, Visintin I, Koga K, Wilson G, et al. TLR6 modulates first trimester trophoblast responses to peptidoglycan. J Immunol 2008;180(9):6035–43.
79. Merrill JE, Benveniste EN. Cytokines in inflammatory brain lesions: helpful and harmful. Trends Neurosci 1996;19(8):331–8.
80. Barna BP, Estes ML, Jacobs BS, Hudson S, Ransohoff RM. Human astrocytes proliferate in response to tumor necrosis factor alpha. J Neuroimmunol 1990;30(2-3):239–43.
81. Dziegielewska KM, Moller JE, Potter AM, Ek J, Lane MA, Saunders NR. Acute-phase cytokines IL-1beta and TNF-alpha in brain development. Cell Tissue Res 2000;299(3):335–45.
82. Lee SC, Liu W, Dickson DW, Brosnan CF, Berman JW. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-1beta. J Immunol 1993;150(7):2659–67.
83. Dammann O, Bueter W, Leviton A, Gressens P, Dammann CE. Neuregulin-1: a potential endogenous protector in perinatal brain white matter damage. Neonatology 2008;93(3):182–7.
84. Groneck P, Goetze-Speer B, Speer CP. Inflammatory bronchopulmonary response of preterm infants with microbial colonisation of the airways at birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;74(1):51–5.
85. Watterberg KL, Demers LM, Scott SM, Murphy S. Chorioamnionitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. Pediatrics 1996;97(2):210–5.
86. Yoon BH, Romero R, Jun JK, Park KH, Park JD, Ghezzi F et al. Amniotic fluid cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-8) and the risk for the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1997;177(4):825–30.
87. Groneck P, Götze-Speer B, Oppermann M, Eiffert H, Speer CP. Association of pulmonary inflammation and increased microvascular permeability during the development of bronchopulmonary dysplasia: a sequential analysis of inflammatory mediators in respiratory fluids of high-risk preterm neonates. Pediatrics 1994;93(5):712–8.
88. Bry K, Lappalainen U, Hallman M. Intraamniotic interleukin-1 accelerates surfactant protein synthesis in fetal rabbits and improves lung stability after premature birth. J Clin Invest 1997;99(12):2992–9.
89. Jobe AH, Newnham JP, Willet KE, Moss TJ, Gore Ervin M, Padbury JF, et al. Endotoxin-induced lung maturation in preterm lambs is not mediated by cortisol. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(5):1656–61.
90. Ikegami M, Moss TJ, Kallapur SG, Mulrooney N, Kramer BW, Nitsos I, et al. Minimal lung and systemic responses to TNF-alpha in preterm sheep. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;285(1):121–9.
91. Shimoya K, Taniguchi T, Matsuzaki N, Moriyama A, Murata Y, Kitajima H et al. Chorioamnionitis decreased incidence of respiratory distress syndrome by elevating fetal interleukin-6 serum concentration. Hum Reprod 2000;15(10):2234–40.
92. Dammann O, Brinkhaus MJ, Bartels DB, Dordelmann M, Dressler F, Kerk J, et al. Immaturity, perinatal inflammation, and retinopathy of prematurity: a multi-hit hypothesis. Early Hum Dev 2009;85(5):325-9.
93. De Felice C, Bagnoli F, Toti P, Musaro MA, Peruzzi L, Paffetti P, et al. Transient hypothyroxinemia of prematurity and histological chorioamnionitis. J Perinat Med 2005;33(6):514-8.
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. To view a copy of the license, visit